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《新型多组分反应及其在药物研发领域的应用》

    首先祝贺《中国医药研发40年大数据》正式发布,也祝贺“2019中国药品研发实力排行榜”的发布,祝贺上榜的企业。我们相信本次峰会对生物医药行业会起到非常好的推动作用,特别高兴今天有这样一个分享的机会。

    我的研究主要集中在创新药物的源头创新,研究手性药物一些新技术,从而解决手性药物研究当中的物质基础问题。创新药物的发展目前上分两大类,一个是大分子药物和小分子药物,大分子药物卖的特别贵,处方开得多的主要是小分子药物。从全球侯选药物的占比来看,全球范围内55%都是小分子药物。

    在临床上面使用的1800种小分子药物中,其实手性药物占了62%,2015-2017年FDA批准的79款化学新药中,手性药物占了55种。什么是手性药物?大家都知道手性药物就是手性的概念,指在空间上面互为镜像,但是又不能重叠的一种特征。就像人的两只手一样,看上去特别像,但不是一个物质,是两个物质,在药物当中也会有这样的情况,很多药物分子跟手一样是镜像关系,是完全不能重叠的。人整个生物体内的靶点是手性的,药物分子只有正确的一只手才能进入到靶点当中去,如果不是正确的就进不去,甚至还会产生副作用。

    历史上对手性药物的认识是一个漫长的过程,真正的认识起源于上世纪50、60年代。当时欧洲生产了一个药,这个药物当时没有认识到手性的问题,就把左手跟右手两个混合物成了一个药,这个药服用之后,导致当时在欧洲产生了大量畸形儿。这个药当时是用作孕妇镇静的,不会发生呕吐,很多人吃了之后出现了副作用,当时在美国还没有流行。当时美国有钱的人听说欧洲有这个药,就专门坐飞机过去买,吃了之后产生了副作用。这个药在中国叫反应停,反应停就使得人们认识到手性的问题,受到各部门的广泛重视。有了这么一个事件之后,就真正认识了手性药,虽然说两个东西看上去完全一样,但是药理作用完全不一样,就应该得到重视。

    在这个行业当中主要的问题是什么?其实就是手性药物高选择性合成问题,这两个物质特别相象,你用什么方法只合成到其中一个药物,而不合成到另一个药物。另外一个问题就是在手性药物发现过程当中有没有很好的方法,在最短的时间内合成最多的手性分子,这样用于药物的筛选和发现。这个就是在手性药物研究当中的基础性研究当中的一些挑战问题。

    正是由于手性药物手性的重要性,所以2012年在高选择性合成方面有三位专家获得了诺贝尔奖,可以环境友好的得到高选择性的得到一些手性的分子。我们的研究是基于多组分反应,也涉及到手性分子合成效率的问题,看有没有可能通过一些简单的方法,从非常简单的组分一步就可以合成多功能的手性分子,传统的反应称为两组分反应,一步只形成一个键,如果复杂化合物就两组分一步一步来做,多组分反应相对起来就有特别优势,就可以把很多的底物混合起来,一步反应就可以形成多个化学键,这样合成效率就特别高,就是最理想的绿色经济性反应。

    多组分反应在药物合成当中有一个应用的例子,比如说特拉匹韦,传统的方法两组分的方法合成路线比较长,它会通过18步的反应,总的收率就不会超过10%。利用多组分新的合成策略,这个地方实际上用了两个三组分反应,包括Passerini反应,酶反应。多组分反应在前期的发展都是基于偶然的发现,最早多组分反应是在1850年,你看到1966年多组分反应都是基于偶然的一个发现的,但是跟着科学的发展对认知的提高,因为它太好了,越来越多的多组分反应被发现出来。从2009年开始,多组分反应这个方向上面发表文章的数量都是持续在增加。我们可以通过理性的设计,但是这个当中不对称的多组分反应仍然是挑战,能不能通过多组分合成手性分子,这也是一个挑战。我们在这个领域当中做了一些研究工作。

    多组分反应就是希望开发多的新策略,传统的多组分反应策略,通过两组分反应生成一个中间体,实际上就是我们谈到的多组分为一波,不经过分离也可以得到一个产物,它生成一个产物,通过两个两组分反应本身也是可以实现的,我们发现多组分反应是基于对两组分反应当中生成的活泼中间体进行捕捉,来形成新型多组分反应。所以我们研究的反应实际上是改变传统化学的途径,一个传统的化学,我们通过多组分的方法改变途径形成一个新的反应,这个反应除了具备传统多组分反应的优点之外,比如原子经济,步骤经济,它反应快速、高效,有这么好的特点,那么它在这个里面就具有一些挑战,那就是一个选择性的问题。你是不是可以按照新的反应途径来进行,另外一个你能不能控制它的选择性,我们谈到的是对应选择性,能不能合成你需要的这么一个手性分子,我们在这个上面做了一些工作。

    这个反应我们也不是设计,设计的时候你不可能想到那么活泼的中间体可以抓得住,我们也是偶然发现这种类型的多组分反应,这是反应式,这是原来我们希望做的一个反应,但是实际过程当中我们没有拿到这个产物,而得到了一个三组分的产物。我们为什么可以得到这么一个三组分意外产物呢?那是因为我们在这个反应当中的原料,没有做纯。当时做这个原料的时候,含了一个杂质,导致最后发现了这个新反应。我们发现这个新反应之后,接下来就会对新的反应进行理论上的提升,首先就要分析开始发现的这个反应,实际上是对传统里面谈到的是一个传统反应途径,在中间的氨基叶立德,基本上你是完全看不到的这个中间体。在我们这个反应当中如果加入了一个跟这个中间体比较匹配的亚胺之后就捕捉住了,就可以从很简单的三个底物得到多组分目标的分子。

    有了这个途径之后,我们就提炼,想看看这个新的发现是不是具有普适性,如果有一个活泼中间体可以捕捉,就可以发现发展更多的新型多组分反应,经过一系列的研究,我们就发现了氨基叶立德,羟基叶立德等。

    我们经过了非常多的研究,发现如果采用一些共催化,协同催化更多的一些新的催化策略,就可以控制住研究的多组分反应的对应选择性。这样能达到什么样的目的呢?你可以发现从三个非常非常简单的物质,就经过一步混在一块,瞬间就可以形成多官能团的手性物质,而且这些手性物质在药物当中会是非常重要的一些中间体。

    这些多官能团的化合物还可以转换成一些杂环化合物,首先杂环化合物也是非常重要的中间体。这是另一类的活泼中间体捕捉的反应,这个是更多的对苯胺、亚胺这些非常简单的分子,就可以得到一个手性中心,我们也会在一些重要期刊作为封面来发表。

    我们这个工作是不是有用呢?当时我们报道出去在国际上也引起了一定的反响,当时美国一个实验室看了这个工作之后他觉得特别好,他说我们一定要重复一下,重复出来之后看能不能用得上,所以他专门组织了一个工作组,花了半年时间从一个毫克级重复到克级,重复了之后觉得这个工作特别有用,所以就收录到有机合成手册,这个是非常重要的一个工具书之一。是1921年创刊,一年收录也不是太多,现在总共收录了2000、3000左右的反应,收录的是最有创新性的反应,我们的反应也有幸被他经过重复之后收录进去了。

    我们有了自己的方法之后,尝试着看看能不能在药物合成当中取得作用,这是对紫杉醇现在是半合成,用我们的方法一步就可以从三个简单的醇亚胺和醇氮得到一个侧点,同时把官能团都可以预制进去,有了这个非常好的方法之后我们可以很容易地合成紫杉醇的衍生物。然后进行一个对照,也体现出了非常好的抗肿瘤活性。

    同时这些方法还不仅仅是已知的药物,像天然的分子,我们可以从四个简单的叠入入手,合成一些天然产物就更加方便,这也是合成一些天然产物的例子。一步就可以把骨架做出来,同时这个方法也可以用于药物的后修饰,修饰成更多的新化合物的实体。这个就是用新的方法跟传统方法进行一些嫁接,就可以合成更多的手性化合物。这是有八个手性中心分子,可以在一步里面就做出来,而且只得到其中一个我们需要的手性异构体。

    这是做天然产物的衍生物,天然产物特别重要,但是它的衍生物也非常重要,通过这个方法,比如黄皮酰胺这一类的,用我们的方法就一步,非常简单的原料就可以构建很多衍生物,这个为手性药物的发现也提供一些物质基础。我们手性分子都是一步做的,所以我们就做了一些小的化合物库。由于是新的化学,新的反应造成的是新的实体,所以都是一些新的化合物。这些是他的一些杂环类化合物,这是多环类复杂结构的化合物,通过我们的方法手性这个新的技术就可以把它做出来。有了这些之后,我们在药物发现前期阶段,活性阶段有没有一些好处,我们就做一些筛选。由于这个方法得到的分子就是杂环的多官能团的化合物,而这些片断往往是常用片断,这就使得中标率比较高,就体现了一些活性。所以我们跟上海药物所合作测了一些活性,更多不同的模型上面就体现了非常好的活性,就可以成为一个非常好的苗头的化合物。我们知道新药研发路线特别长,但是源头创新就是看有没有最新的一个结果,苗头在哪里。所以我们就为手性药物的苗头化合物奠定了一个物质的基础。 这个分子三个组装就来了,它是对骨肉瘤上有非常好的活性,而且对肿瘤还有选择性,对正常细胞基本上也没有太大的毒性。但是由于你是新的分子,所以我们还是要进一步做深入的研究。手性对他的影响也是非常明显,正确异构体就10个拉莫尔。创新药物当中的源头创新也是特别重要,所以我们是在它的物质基础上面做了一些工作,这个工作也不是我一个人的工作,也是特别感谢我的老师陈新滋院士,蒋耀忠研究员,也特别感谢我们课题组的这些同学。最后感谢各位的聆听。谢谢大家!

编辑: 彭祎琦
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